近日，香港大學、重慶大學及上海第二軍醫(yī)大學等機構(gòu)研究人員合作，就靶向活細胞表面膜蛋白提出新的藥物策略。該研究提供了一種針對膜蛋白發(fā)現(xiàn)配體分子和抑制劑的有效方法，解決了傳統(tǒng)研究中以膜蛋白為靶標進行藥物研發(fā)的難題。相關(guān)論文刊登于《自然—化學》。

細胞表面的膜蛋白具有多種對細胞和生物組織至關(guān)重要的生物功能，許多疾病也與膜蛋白功能異常有關(guān)。但針對膜蛋白的藥物開發(fā)仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，這主要源于細胞膜的特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。此外，膜蛋白難以通過人工表達純化的方式來研究。實際上，在制藥行業(yè)中，膜蛋白一直被認為是一種“不可成藥”的藥物靶標。

研究人員利用先前開發(fā)的一種DNA介導的親和性標記(DPAL)方法，克服了靶標蛋白特異性的問題，并利用基于DNA的探針體系，實現(xiàn)了活細胞表面膜蛋白靶標的特異性標記。其采用DNA作為信標，在目標膜蛋白上安裝一個“跟蹤器”，實現(xiàn)篩選靶標特異性。

此外，藥物篩選中往往需要較高的靶標濃度，以捕獲高結(jié)合力的配體分子，而通常膜蛋白在細胞表面的豐度遠遠低于所需。為解決這個問題，該團隊采用了一種新策略，使得靶蛋白的DNA標簽與分子庫中DNA序列互補，提高了膜蛋白靶標的有效濃度。也就是說，“跟蹤器”不僅可以幫助找到靶標，還可以吸引分子庫中的化合物聚集在目標周圍，完成藥物篩選。

研究人員表示，他們用一個含有3042萬化合物的DNA 編碼分子庫，對抗癌藥物的3個重要靶蛋白——葉酸受體、碳酸酐酶12及表皮生長因子受體進行了篩選研究。該方法還有望應(yīng)用于多種膜蛋白靶標，對一些經(jīng)典藥物靶蛋白進行研究，如最大的細胞表面受體蛋白G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道。專家指出，這項技術(shù)是表征配體—靶標相互作用的有效工具，它將為高通量篩選方法的發(fā)展開辟新方向。(記者唐鳳)