自然界有很多微納米尺度的東西能夠隨意遨游，比如分子馬達(dá)、生物馬達(dá)，還有細(xì)菌、精子等，能借助擺動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的不對(duì)稱的區(qū)域流體場(chǎng)向前運(yùn)動(dòng)。基于這個(gè)原理，研究人員設(shè)計(jì)了一系列游動(dòng)微納米機(jī)器人，并引入生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。

多款微納米載藥機(jī)器人憑借自推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，穿越多道生物屏障的阻隔，將藥物送到眼球底部或腦組織深處，使青光眼、癲癇、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤、中風(fēng)偏癱等棘手的醫(yī)療難題得到解決。隨著研究的深入，哈爾濱工業(yè)大學(xué)微納米技術(shù)研究中心的研究人員正在將這些貌似科幻的情景，一步步變成現(xiàn)實(shí)。

記者4月19日從哈爾濱工業(yè)大學(xué)(以下簡(jiǎn)稱哈工大)獲悉，該校微納米技術(shù)研究中心教授賀強(qiáng)、吳志光課題組完成的研究論文《雙響應(yīng)生物雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人用于主動(dòng)靶向遞送》，近日在國(guó)際《科學(xué)機(jī)器人》雜志在線發(fā)表。在此之前，該課題組自主研發(fā)的一系列游動(dòng)微納米機(jī)器人科研項(xiàng)目成果，還先后刊發(fā)在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》《先進(jìn)功能材料》《麻省理工科技評(píng)論》《美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志》等20余家國(guó)際期刊上，最高影響因子達(dá)27.4分，奠定了我國(guó)科學(xué)家在海內(nèi)外醫(yī)用納米機(jī)器人研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍位置。

構(gòu)建藥物主動(dòng)運(yùn)輸渠道成業(yè)界熱點(diǎn)

據(jù)介紹，常規(guī)的藥物遞送如打針、吃藥、輸液等方式，都是靠藥物分子或載體在血液中擴(kuò)散進(jìn)行的，導(dǎo)致遞送效率低下。有學(xué)者對(duì)近30年以來(lái)的藥物遞送做出了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)采用傳統(tǒng)遞送方式輸送藥物約12小時(shí)后，到達(dá)目標(biāo)位置的藥物還不到1%。這意味著絕大部分藥物已在路上丟失了。因此，構(gòu)建新型藥物主動(dòng)運(yùn)輸渠道，成了業(yè)界的研究熱點(diǎn)。

1966年，一部名為《奇幻旅程》的外國(guó)電影，描述了一名醫(yī)學(xué)家身患重疾，為了生存，他不得不做出一個(gè)冒險(xiǎn)的決定——將他的5名同事縮小到納米尺寸，注射進(jìn)自己的體內(nèi)，讓他們直接“游”到病灶區(qū)域替他診療。受這個(gè)虛幻故事的啟發(fā)，科研人員一直夢(mèng)想著創(chuàng)造發(fā)明出一種能自主游動(dòng)的納米機(jī)器人，把藥物裝載在機(jī)器人身上，讓機(jī)器人在人體內(nèi)展開(kāi)“自由泳”，最后直達(dá)病變部位發(fā)揮藥效。

追溯歷史，最早提出微納機(jī)器想法的是諾貝爾獎(jiǎng)得主、理論物理學(xué)家理查德·費(fèi)恩曼。他在1959年就曾設(shè)想通過(guò)原子或分子來(lái)構(gòu)建微納米尺度的微納機(jī)器。費(fèi)恩曼在一次題為“在物質(zhì)底層有大量的空間”的演講中描繪說(shuō)，將來(lái)人類有可能建造一種分子大小的微型機(jī)器，可以把分子甚至單個(gè)的原子作為建筑構(gòu)件在非常細(xì)小的空間構(gòu)建物質(zhì)。這無(wú)疑是化學(xué)家和生物學(xué)家意欲達(dá)到的理想彼岸。

讓人欣喜的是，自2004年起，業(yè)內(nèi)就已經(jīng)涌現(xiàn)出了多種化學(xué)和外物理場(chǎng)(如光電磁熱等)驅(qū)動(dòng)的游動(dòng)微納米機(jī)器人，這些機(jī)器人可在水中高效游走。但人體內(nèi)環(huán)境非常復(fù)雜，尤其是身體中還存在血腦屏障、血眼屏障等多種生物屏障，這些生物屏障在保護(hù)人體免遭外源細(xì)菌和病毒侵入的同時(shí)，也會(huì)妨礙這些機(jī)器人向病患區(qū)域精準(zhǔn)投送藥物。

原子組裝的“游泳健將”能騙過(guò)免疫系統(tǒng)

中國(guó)微米微納米技術(shù)學(xué)會(huì)微納執(zhí)行器與微系統(tǒng)分會(huì)理事、哈工大博士生導(dǎo)師吳志光教授介紹說(shuō)，早期游動(dòng)微納米機(jī)器人基本都是由微機(jī)電系統(tǒng)等構(gòu)件組成，自身材料主要是金屬、金屬氧化物及人造聚合物。這樣的微納米機(jī)器人進(jìn)入體內(nèi)后，首先不能被降解，因而具有很大的危險(xiǎn)性;其次，這些金屬和金屬聚合物是人體外源物質(zhì)，生物相容性差，一旦進(jìn)入體內(nèi)就會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)的“警報(bào)”，進(jìn)而受到免疫細(xì)胞的圍剿，致使“出師未捷身先死”，還未抵達(dá)病灶，可能就已經(jīng)被人體免疫系統(tǒng)“絞殺”了。為此，吳志光團(tuán)隊(duì)開(kāi)動(dòng)腦筋，首次將微納米機(jī)器人偽裝成天然細(xì)胞，騙過(guò)免疫系統(tǒng)的甄別。

此外，“研發(fā)微納尺寸機(jī)器人首先要解決的是驅(qū)動(dòng)問(wèn)題，許多宏觀世界的驅(qū)動(dòng)方法在微觀世界里卻難以實(shí)現(xiàn)。”吳志光說(shuō)，“人如果躺在滿是水的浴缸里，是可以浮起來(lái)的。但如果將人濃縮成納米尺度，水給人的感覺(jué)就像是一種非常濃稠的糖漿，讓人動(dòng)彈不得。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，自然界有很多微納米尺度的東西能夠隨意遨游，比如分子馬達(dá)、生物馬達(dá)，還有細(xì)菌、精子等，能借助擺動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的不對(duì)稱的區(qū)域流體場(chǎng)向前運(yùn)動(dòng)。基于這個(gè)原理，研究人員設(shè)計(jì)了一系列游動(dòng)微納米機(jī)器人，并引入生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。而早在2010年，賀強(qiáng)就在哈工大組建了國(guó)內(nèi)首個(gè)游動(dòng)納米機(jī)器人研發(fā)團(tuán)隊(duì)，在他的組織下，吳志光及其同事應(yīng)用化學(xué)方法，首次將原子組裝成微納米的結(jié)構(gòu)，在化學(xué)場(chǎng)或外光、磁場(chǎng)下成功施行了可控游動(dòng)，甚至直接被引導(dǎo)至目標(biāo)細(xì)胞。

臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用有賴于兩大重要環(huán)節(jié)

“然而，這些微納米機(jī)器人今后要想在臨床中轉(zhuǎn)化應(yīng)用，有兩個(gè)重要環(huán)節(jié)是繞不開(kāi)的。”吳志光解釋說(shuō)，首先微納米機(jī)器人必須能夠在復(fù)雜的人體環(huán)境中運(yùn)動(dòng)。“一是要能主動(dòng)打破細(xì)胞膜，二是要能在血液中運(yùn)轉(zhuǎn)起來(lái)，三是能夠在眼內(nèi)玻璃體和胃腸道黏液等生物流體中運(yùn)動(dòng)。”在逆血流游動(dòng)時(shí)，流速對(duì)微納米機(jī)器人有較大影響。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，自然界有很多動(dòng)物和微生物在流體的環(huán)境下生存，為了更好地適應(yīng)流動(dòng)性的環(huán)境，這些生命往往選擇貼近基底運(yùn)動(dòng)。受此啟發(fā)，賀強(qiáng)團(tuán)隊(duì)研創(chuàng)了兩種可以沿著基底運(yùn)動(dòng)的游動(dòng)微納米機(jī)器人，以及一款尺寸比生物水凝膠孔徑更小的機(jī)器人，后者可在眼睛玻璃體中自由穿梭，其運(yùn)動(dòng)方向的精確度在9平方毫米范圍內(nèi)，達(dá)到了目前常規(guī)的眼科藥物載體無(wú)法企及的水平。

其次就是游動(dòng)微納米機(jī)器人的成像和控制問(wèn)題。吳志光解釋說(shuō)：“納米機(jī)器人的尺寸較小，一般比常規(guī)的成像分辨率低很多，而且和生物組織的對(duì)比度不足。”為此，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)包裹機(jī)器人，使其外觀尺寸增大;同時(shí)借助動(dòng)作分離方法，提取并掌控完全來(lái)自于游動(dòng)微納米機(jī)器人的動(dòng)作行為，將其與生物組織進(jìn)行區(qū)分，最終完成了對(duì)流動(dòng)微納米機(jī)器人的實(shí)時(shí)成像和準(zhǔn)確操控，為游動(dòng)微納米機(jī)器人在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

在已取得的重要成果中，賀強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首次研制了有效且穩(wěn)定地?cái)y帶紫杉醇等抗癌藥物的機(jī)器人，依靠自主研發(fā)的控制系統(tǒng)，突破血腦屏障和血腫屏障，將藥物送入腦部病變深處，顯著增強(qiáng)了紫杉醇的濃度及靶向效率，使腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的頑固“堡壘”從內(nèi)部被瓦解。而由吳志光參與的國(guó)際合作課題“一群光滑的微型螺旋機(jī)器人穿過(guò)眼睛的玻璃體”，利用納米級(jí)3D打印技術(shù)制作的機(jī)器人“小蝌蚪”，成功地“游入”實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的眼球，不到30分鐘內(nèi)，就已“搶灘登陸”到視網(wǎng)膜，比相似大小的藥物顆粒通過(guò)眼睛的速度快了10倍，為未來(lái)青光眼、黃斑水腫、白內(nèi)障的治療蹚出了一條新路。《科學(xué)》《自然》等多家著名學(xué)術(shù)期刊紛紛報(bào)道了他們的研究進(jìn)展，并給予了高度評(píng)價(jià)。

展望未來(lái)，納米級(jí)技術(shù)不再只是好萊塢大片里超級(jí)英雄才擁有的酷炫科技，它將成為人類生活的一部分。美國(guó)未來(lái)學(xué)家、谷歌工程總監(jiān)雷·庫(kù)茲韋爾預(yù)言說(shuō)：今后，醫(yī)療納米機(jī)器人有望把人腦和云腦(云計(jì)算系統(tǒng))連接起來(lái)，進(jìn)而提高人類智力、延長(zhǎng)人類壽命。2030年，游動(dòng)納米機(jī)器人將會(huì)定居在人體內(nèi)，隨著血液循環(huán)遍布人體，為精準(zhǔn)醫(yī)療埋下伏筆。

“前景美好，未來(lái)可期!”賀強(qiáng)坦言，日后的探索之路還很艱辛漫長(zhǎng)，畢竟生物醫(yī)療器械或藥物要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的多期臨床實(shí)驗(yàn)和觀察才能開(kāi)花結(jié)果。(李麗云)