近期,美國臨床腫瘤學會(ASCO)公布了2023年度會議日程和摘要題目。嘉和生物旗下Lerociclib(GB491)聯合氟維司群用于既往內分泌治療進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的III期隨機研究LEONARDA-1的結果將于2023 ASCO首次公布。

現金流充裕,潛在BIC提交NDA;嘉和生物“聚焦、加速、拓展”戰略初見成效;核心管線正在以超行業水平加速推進。

回顧2022年以來公司的整體發展,務實低調做好基本面,磨練內功、潛心打造核心產品和未來創新藥管線,持續地為患者解決未滿足的臨床需求,并獲得價值認可。

精準“聚焦”后,核心管線成果即將顯現

隨著各業務部門對產品科學、機制、特點的理解更加深入,聚集創新藥的研發,嘉和生物對組織架構進行了重組優化,采用合同研發生產模式加速研發和商業化進度。高效專業、周密完整的準備和跨部門的緊密合作,也成為臨床試驗快速實施的有力保障。

2022年,嘉和生物旗下GB491(Lerociclib,CDK4/6)、GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)、GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特異性抗體)等多個臨床試驗,力克各地疫情帶來的重重困難,均實現了高于行業速度的快速推進。

GB491(Lerociclib,CDK4/6):二線完成NDA提交,積極推進商業化合作

乳腺癌已經成為排名第一的高發惡性腫瘤。根據世界衛生組織數據,我國每年的新增乳腺癌患者超過42萬,每年累積乳腺癌患者接近140萬。近期瑞波西利發布的早期乳腺癌(EBC)患者3期臨床試驗中期分析中獲得積極結果,顯示出CDK4/6這一品種在更為廣泛的早期乳腺癌人群中的市場潛力。

GB491是一款新型、有效、高選擇性口服CDK4/6抑制劑,通過與內分泌治療相結合,在既往內分泌治療失敗的HR+╱HER2-晚期乳腺癌的II期臨床試驗中,對可評價人群中客觀緩解率達到31.6%。相比與國內市場上已獲批上市的CDK4/6藥物,GB491在耐受性和中性粒細胞減少癥方面有了很大的改善。在耐受性方面,GB491具有較低的劑量限制性毒性,嚴重不良事件也同樣較低;在安全性方面,出現3級及以上中性粒細胞減少的比例低于哌柏西利及瑞波西利,且4級中性粒細胞減少的比例也很低;出現腹瀉的比例遠低于阿貝西利,且均為1或2級。

根據國家癌癥中心發布的《中國乳腺癌篩查與早診早治指南》,我國女性乳腺癌發病高峰年齡段為45-50歲,平均比西方國家早10年左右。意味著大量乳腺癌患者人群是邊工作邊治療,一款不良反應輕、能提供更好生活質量的療效優秀的CDK4/6具有非常有意義的臨床價值。

由于具有較好的耐受性與安全性,GB491可以每天連續不間斷地給藥,長期用藥獲益更佳,從而降低了腫瘤復發和耐藥發生的可能。另外,GB491還可適用于包括絕經前與絕經后的患者在內更廣泛的目標患者群體,在療效及安全性上有潛力成為BIC CDK4/6候選藥物。

據了解,在各乳腺癌亞型中,HR+/HER2-占比達到70%,是患者治療需求巨大的乳腺癌藥物市場;而CDK4/6抑制劑因優異的療效已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的標準治療。

2022年,HER2+乳腺癌僅院內渠道銷售額就超過40億人民幣,如果包含院外市場,預估全年銷售在70億人民幣規模。此外,HER2+治療藥物曲妥珠單抗的標準治療時間是一年,而HER2-患者各線標準治療時間是1-2年。

人群更為廣泛、治療時間更長,作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者標準治療的CDK4/6抑制劑在中國市場預計將達到百億人民幣規模。由此推斷,具有差異化的療效與安全性優勢的GB491上市后,必將擁有良好的市場前景。

GB491臨床進展

GB491僅用9個月時間便完成了二線III期HR+/HER2- 晚期乳腺癌臨床試驗患者入組,超過業內12-15個月平均水平,可以看出公司高效的跨部門的協作能力,成為達到如此高效運作的基礎。2022年度內,GB491一線III期臨床試驗也在按計劃快速推進。

3月28日,GB491的二線臨床試驗達到主要臨床終點,正式完成NDA提交,成為第二個國內企業上市許可申請獲得藥監局受理的CDK4/6抑制劑。

資料來源:CDE官網

此次,Lerociclib(GB491)聯合氟維司群用于既往內分泌治療進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的III期隨機臨床研究LEONARDA-1的結果將以壁報討論(Poster Discussion Session)形式,于美國中部夏令時間6月4日在D2大廳轉移性乳腺癌環節中討論,吸引業界廣泛關注。

GB261(CD20/CD3,雙特異抗體):獲得臨床概念驗證(POC)

臨床概念驗證(POC)是指檢測出藥物對病理生理機制產生有臨床意義的活性和臨床療效的初步證據,確定候選藥物的藥理效應可以轉化成臨床獲益。POC一般在早期臨床研究階段進行(通常放在II期研究中)。

GB261是由嘉和生物進一步開發的頗具差異化的CD20/CD3雙特異性抗體藥物,是第一款具有超低CD3結合親和力且維持Fc端功能(ADCC和CDC)的T-cell Engager雙抗藥物,可以在提高安全性的同時以多種機制更好地殺死癌細胞,在臨床前研究中展現出顯著抑制利妥昔單抗(CD20單抗)耐藥癌細胞增殖的效果。

目前,CD20/CD3雙特異性抗體藥物在多種B細胞淋巴瘤方面顯示出顯著療效,吸引了國內外眾多藥企布局。

和臨床階段的同類標靶雙抗相比,GB261顯示了很好的安全性和有效性的平衡。在澳大利亞開展的首次人體臨床試驗(FIH)在低劑量爬坡中即觀察到患者快速且完全的緩解,獲得初步臨床概念驗證(POC),與GB261的分子設計機制相一致,顯示了良好的安全性和藥代動力學特點以及臨床抗腫瘤活性。

基于GB261的獨特設計,以及其展現出的療效和安全性方面的差異化優勢,對于紅斑狼瘡等同是由B細胞過激引發的自身免疫性疾病,GB261也存在一定的可能性。期待后續更多的臨床數據對這一領域的潛力予以驗證。

GB261臨床進展

目前,具有同類最佳潛力的GB261已在澳大利亞及中國開啟多個臨床試驗中心,試驗已進入高劑量組的爬坡及擴展階段。

2023年,GB261將完成I/II期臨床試驗,并計劃在2024年完成與海外跨國藥企就海外三期臨床及后續商業化合作的簽約工作。

GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特異性抗體):在澳洲與中國均順利推進I/II期臨床試驗

GB263T是全球首個EGFR/cMET/cMET三特異性抗體,靶向EGFR和兩個不同cMet表位。GB263T擁有兩個Fab結合cMET,其Fc片段引起了突變,以增強Fc功能,可以同時抑制原發性及繼發性EGFR突變及cMet信號通路。體外研究及體內動物模型已經證明了其顯著的抗腫瘤活性。

三特異性抗體具有三種特異性抗原結合位點,可以同時與靶細胞與功能細胞相互作用,進而增強對靶細胞的殺傷。與單克隆抗體相比,三抗增加了兩個特異性抗原結合位點,有利于將藥物重定向至腫瘤局部,增加結合特異性,提升藥物靶向腫瘤細胞的準確性,降低脫靶毒性。

從全球來看,目前已有多家生物醫藥企業布局三特異性抗體,賽諾菲、諾華、羅氏處于先發地位。但總體來看,全球三特異性抗體藥物研發尚處于起步階段,大多候選產品均處于在I/II期臨床試驗階段,并沒有藥物進入市場。

在同類的靶點組合上,目前只有強生制藥的EGFR/cMET雙抗Amivantamab獲得FDA加速批準上市,用于治療EGFR(表皮生長因子受體)20號外顯子插入突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

GB263T臨床進展

2022年3月28日,GB263T的首次人體(FIH)臨床試驗申請已經獲得澳大利亞Bellberry臨床研究倫理委員會(Bellberry HREC)批準,用于晚期非小細胞肺癌患者的治療。

報告期內,GB263T在澳大利亞開展的用于晚期非小細胞肺癌患者治療的首次人體(FIH)臨床試驗快速達成首例患者給藥。國內臨床試驗同樣進展迅速。據了解,該臨床試驗目前已進入高劑量組爬坡階段。

根據計劃,GB263T將在2023年進行臨床概念數據驗證,并完成劑量爬坡(Ph1/2期)。之后,也將積極擴展對外合作。

此外,GB492(IMSA101,STING激動劑)也于 2022年1月,獲得藥品審評中心(CDE)批準,開展GB492 聯合PD-1在晚期惡性腫瘤受試者中的劑量遞增研究。

聚焦FIC/BIC,管線立項高度差異化

靶點的選擇是創新藥研發的起點,決定著醫藥研發項目的臨床成功概率。如何依據自身技術優勢、選擇正確靶點,對所有醫藥研發公司而言都舉足輕重。

嘉和生物聚焦全球創新的戰略方向,專注開發具有FIC潛力的靶點和項目,在成功搭建全球首創/差異化,T-cell Engager(TCE)、免疫腫瘤雙/多特異性抗體及雙抗ADC研發平臺的基礎上,專注潛在全球同類首創產品(First-in-class)和同類最佳產品(Best-in-class),以及最有潛力產生臨床效果及商業可行藥物、以解決未滿足臨床需求的分子研究。基于對靶點分子生物學,細胞生物學及免疫學機制的深入理解,嘉和生物專注推進重點項目、定期綜合評估,以確定項目是否持續推進。在立項前充分了解相關的全球標準治療、競品進展情況,并根據新數據實時對項目做出具有前瞻性的臨床定位,持續優化產品管線。

截至2022年12月,嘉和生物依托T-cell Engager、腫瘤免疫雙/多特異性抗體及雙抗ADC藥物研發平臺,已有近10個涉及不同藥物分子形式的創新項目處于早期研發階段。

T-cell Engager雙特異性/多特異性抗體是當前最具前景的研究領域之一。T-cell Engager能在與腫瘤細胞綁定的同時與患者的T細胞進行銜接,以達到消滅腫瘤的效果。雙/多特異性抗體含有兩/多個特異性抗原結合位點的人工抗體,可以通過拉近兩/多個靶點,進行空間重排產生新的藥效,進而增強對靶細胞的殺傷作用,因此能夠發揮比單抗更復雜的生物學機制,解決單抗藥物抗藥性等一系列問題。但兩者結合開發具有很高的技術壁壘,需要合適的技術平臺支持。嘉和生物同時布局T-cell Engager和免疫腫瘤雙/多特異性抗體,平臺實力可見一斑。

2023年1月,葛蘭素史克(GSK)與藥明生物簽訂了15億美元的許可協議,以獲得基于藥明生物專利技術平臺開發的至多4款T-cell Engager雙特異性/多特異性抗體的獨家權利。不止GSK,Biogen和阿斯利康也在2022年大舉進軍T-cell engager雙抗/多抗領域。

弗諾斯特沙利文的數據顯示,隨著藥品臨床價值、產品獲批數量及適應癥擴大,2030年我國雙抗市場規模將達647億元。對于早期臨床管線來說,選擇布局T-cell Engager雙抗/多抗,等于押注了“金燦燦”的未來。

嘉和生物同時亦搭建了雙抗ADC的研發平臺和技術,雙抗ADC結合了雙抗和ADC優勢,在克服腫瘤細胞耐藥性的同時,增加了藥物安全性,同時達到了更好的治療效果。目前,Zymeworks、阿斯利康、默克等跨國企業均在該領域進行布局。由于時間較短,目前沒有產品上市,處于臨床階段的藥物不足10款,進度最快的也只在二期臨床階段。而對比10款已公布單抗ADC在2022年全球74.91億美元的銷售額和42.7%的同比增長速度,雙抗ADC的前方正是一片充滿前景的新藍海。

多樣化拓展的策略,分享成功、分擔風險

新藥研發創新之間的競爭,就是上市速度的比拼。從全球來看,面對“九死一生”的新藥開發,光靠企業自身科學家從最早的靶點篩選到最后的臨床上市,埋頭苦干數年的研發模式成功率越來越低。通過開放式的研發和商業化合作成為打破傳統邊界,建立完整生態,既能在研發端實現優勢互補、降低新藥研發風險,又能在銷售端借助跨國公司的銷售網絡,使國產創新藥更快進入市場,成為突破創新藥物研發瓶頸的必然選擇。恒瑞醫藥、石藥集團、康方生物、和黃醫藥等近期均宣布與海外醫藥企業進行授權合作。嘉和生物無疑也會通過開放合作,進一步推動全球創新。

艾博生物早研合作已進入Pre-PCC階段

自2022年5月,嘉和生物與艾博生物科技有限公司達成合作開發協議,雙方共同開發具有全球創新性的腫瘤治療mRNA藥物的探索研究以來,已經有一個合作項目已處于Pre-PCC階段。

據嘉和生物年報顯示,目前公司正在探索與多個創新技術平臺之間的合作開發項目;在早期研發、商業化等多個層面積極拓展外部合作,以不斷拓展全球創新。期待嘉和生物未來更將有一批在研產品陸續落地兌現。

商業化合作穩步推進,佳佑健®(GB242,英夫利西單抗)實現現金回流的同時,為GB491及后續商業化產品鋪平道路

在產品商業化方面,嘉和生物也選擇與其他藥企強強聯合實現市場推廣和銷售。

自2022年2月23日,獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市的佳佑健® (GB242,英夫利西單抗)在本報告期內,已經完成全國22個省市的掛網工作。

根據嘉和生物公布的2022年度業績顯示,2022年度實現收入人民幣1593.2萬元,而2021年同期為零。其中,佳佑健®(GB242,英夫利西單抗) 實現銷售額1190萬元人民幣。采用合作形式進行產品商業化推廣,已經產生了明顯效果。

目前的現金流可以穩定支撐運營至2026年

自2021年下半年以來,受到行業政策收緊和疫情政策的不明朗,以及同期美股生物科技板塊長達16個月持續下跌的影響,港股生物醫藥板塊自2021年以來持續走弱。嘉和生物通過聚焦、加速、拓展的一系列舉措,核心管線在2022年的快速推進。報告期內,實現了營收增加、開支全方面減少,虧損總額收窄。

據嘉和生物公布的2022年度業績顯示,截至2022年12月31日,嘉和生物現金和銀行結余人民幣15.89億元。嘉和生物資金主要來源于股權融資;銀行短期借貸為零。從現金和銀行結余來看,其各方面支出呈現不斷降低趨勢,現金流充裕,足以穩定支撐運營至2026年。

在港股創新藥指數2022年底的一波反彈之后,2023年又從最高點回調了約25%。作為研發創新藥的創業公司,賬上的現金決定了在融資低潮中熬過寒冬的生存機會。

3月底,各家港股上市創新藥公司在財報中紛紛展現2022年底賬上現金,2022年全年的研發費用支出。不難看出,相比于業內多家公司,嘉和生物在經過主動且行之有效的“聚焦、優化、加速”策略執行之后,不僅在充滿風險與挑戰的行業環境中實現了創新藥產品線差異化布局和超越行業平均速度的推進,更為后續健康、穩步的發展打下基礎。

免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎！此文僅供參考，不作買賣依據。

標簽：